Римляните завладяват тракийското селище през 27 г. пр. н. е.
През 45 г. пр.Хр. Рим окончателно премахва независимостта на тракийското царство след смъртта на последния тракийски владетел Реметалк. Завладените земи преминават към новообразуваната провинция Тракия. Земите на провинцията са административно разделени на стратегии, наречени по имената на племената, които са ги населявали. По времето на император Марк Улпий Траян /98 - 117 г./ на селището е даден статут на град и е наречен - Ulpia Serdica /Сердика — т.е. град на сердите, по името на населявалото го тракийско племе/.

          През епохата на принципата (2–3 век) градът процъфтява като център на провинция Вътрешна Тракия. През втората половина на ІІ в. по времето на имп. Марк Аврелий /161 - 180 г./ и имп. Комод /176 - 192 г./, градът е укрепен със здрава крепостна стена. Трасето на тази крепостна стена е наложено от естествената конфигурация на терена, отразено и в планировката на града - мястото на крепостните порти и свързващите ги главни улици, градски квартали, мястото на главния градски площад (форум) и най-важните обществени сгради около него. През 2 в. е каптиран и горещия минерален извор, около който са издигнати градските обществени бани (терми).

          Извън очертанията на крепостната стена се откриват останки от пътища, пътни станции и крайградски вили. В северна и източна посока се откриват некрополите на града. Източният некропол, който е най-голям и най-продължително използван, е проучван в началото на ХХ в. при разкопки около базилика "Св. София".

          Историческото развитие на града е спокойно и цветущо до 40-те години на 3 в., когато за период от около 35г. (239 - 269), варварските нашествия на готите северно от р. Дунав засягат както провинциите Мизия и Тракия, така и градската територия на Сердика.
През втората половина на 3 в. в Империята настъпват промени, които се отразяват и върху статута на Сердика. По времето на имп. Аврелиан (270 - 275 г.) римските гарнизони се оттеглят на юг от р. Дунав, в резултат на което през 272 г. административно се оформят две нови римски провинции - Крайбрежна и Вътрешна (Средиземноморска) Дакия /бивши Долна и Горна Мизия/, последната с главен град Сердика. По времето на император Диоклециан е строен и Сердикийския амфитеатър. Елипсовидната му арена е била с размери 60/42 м.

          След религиозната реформа на император Константин Велики (306 - 337 г.), Сердика става седалище на епископ. Константин даже замислял да превърне града в столица на Източната Римска империя и нарича града - "Моят Рим".

          През 357 г. римският историк Амиан Марцелин определя града като „голям и прочут“. Сердика и църквата „Света София“ стават седалище на Втория Вселенски събор от 343 г.
През 4-5 век градът преживява нашествия от готи, хуни, авари и други варварски племена. Особено жестоко го разрушават ордите на Атила през 447 г.

          От средата на 6 век, при управлението на император Юстиниан Велики (527-565 г.), Сердика е възстановена и оградена с нови крепостни стени. Градът става важен административен и стопански център с името Триадица, но е подчинен на създадената от императора в родния му край архиепископия Прима Юстиниана със седалище Охрид. Известни паметници от римския период са ротондата "Свети Георги":